La
degradación de proteínas, las terapias del futuro
Juan
C. Álvarez
Juan
J. Vasquez
Resumen
Gracias al control
de los niveles de proteínas intracelulares, utilizando pequeñas moléculas, se
ha desarrollado un sistema terapéutico que lucha contra el Alzheimer y canceres
intratables. Este nuevo método se basa en utilizar medicamentos para degradar
proteínas que son consideradas “intangibles” para las células y de esta forma
lograr mitigar las enfermedades asociadas a nivel molecular y bajar los niveles
de proteínas “malignas” en los futuros pacientes.
Abstract
Thanks to the control of intracellular protein
levels, a therapeutic system has been developed that fights against Alzheimer's
and intractable cancers. This new method is based on the use of products to
degrade the proteins that are considered as "intangible" for the
cells and in this way to achieve diseases at the molecular level and lower the
levels of "malignant" proteins in future patients.
Palabras Clave: Proteína, medicamento, intracelular,
molecular, cáncer, alzhéimer.
Introducción
Es evidente que cada vez hay más casos de cáncer,
resultado de la naturaleza, longevidad de los años y estilo de vida, sin
embargo, con estos casos también crecen las terapias y mecanismos para tratarlo
o erradicarlo definitivamente, y entre ellos esta la Degradación de Proteínas
Inducidas o como se conoce por sus siglas PROTAC; estos medicamentos tienen
como objetivo principal destruir proteínas que son consideradas “inoperables” o
proteínas que fomentan el desarrollo de enfermedades intratables a nivel
molecular. Dentro de estas proteínas “intocables” se encuentran la proteína MYC
que está asociada al desarrollo del Cáncer y la proteína tau la cual esta
involucrada con la enfermedad del Alzheimer. Los PROTAC tienen el potencial de
convertirse en una nueva clase importante de medicamentos, posiblemente
superando dos de las áreas de desarrollo de medicamentos mas importantes de
todos los tiempos, los cuales son: Inhibidores de la proteína Quinasa y anticuerpos
monoclonales.
Materiales
y Métodos
El ensayo de la
compañía Arvinas, que se espera que comience a mediados de 2019, incluirá entre
28 y 36 hombre con Cáncer de próstata metastásico y durara alrededor de nueve
meses.
Resultados
La estrategia de los
PROTAC utiliza el mismo sistema natural de la célula para eliminar las
proteínas o no deseadas llamado Ubiquitinación.
Figura 1: Mecanismo del PROTAC, en el proceso de la ubiquitinación.
Parte del sistema
natural de eliminación de basura de la célula que marca las proteínas
defectuosas o dañadas al darles una pequeña proteína llamada Ubiquitina. Las
etiquetas de Ubiquitina actúan como una especie de calcomanías de “recolección”
que ordenan a la trituradora de proteínas de la célula, proteasoma, hacer su
trabajo, el cual es degradar las proteínas marcadas (Ubiquitinación).
Un PROTAC garantiza
que la proteína objetivo se marcara para la destrucción, gracias a que la
ubiquitina es abundante en la célula.
Crews
y Deshaies publicaron pronto un estudio que demuestra que su primer PROTAC,
Protac-1, se agarró con éxito y condujo a la degradación de una proteína
asociada al cáncer llamada METAP2 en extractos de huevos de rana de Xenopus.
El investigador Hiroshi Handa, había tratado de entender por que la droga
llamada talidomida causaba problemas con el desarrollo de las extremidades en
los fetos de las mujeres embarazadas. Handa descubrió que bloqueando la
actividad de una ubiquitina ligasa llamada cereblon, afecta de manera directa
el crecimiento y desarrollo de las extremidades en el pez cebra y los
polluelos; considerando de esta manera crear un fármaco que actúe de manera
inversa en las células del feto y que tenga la capacidad de unirse a las
proteínas e inhibiéndolas para evitar que se desarrolle la enfermedad.
Por otra parte, en compañía de Ian Churcher en GlaxoSmithKline, Crews unió un
PROTAC a VHL(Gen
que elabora la proteína Von Hippel-Lindau (VHL), que ayuda a controlar la
formación y la multiplicación de las células, así como otras funciones
celulares importantes) y lo usó para degradar los niveles de varias proteínas
a menos del 10% de los presentes en células no tratadas 7 . Bradner y sus colegas unieron a cereblon con su
PROTAC para reducir los niveles de una proteína 8 causante de cáncer , y Ciulli, para entonces en la
Universidad de Dundee, y su equipo degradaron la misma proteína, utilizando VHL
como la ligasa.
Discusión
Al controlar
farmacéuticamente la degradación de la proteína a través de nuevos mecanismos
que no dependen de la inhibición enzimática, estos nuevos medicamentos como la
PROTAC, pueden permitir que se dirijan a aquellas proteínas que actualmente no
son " farmacológicamente
vulnerables ".
Conclusiones
·
La utilización de las PROTAC se ha demostrado que han sido
efectivas gracias a su eficacia en el marcaje de proteínas objetivos
·
Las PROTAC pueden funcionar en los seres humanos gracias a
que la principal dificultad de los medicamentos es el tamaño del fármaco por lo
cual típicamente un buen fármaco de molécula pequeña tiene una masa de menos de
500 Dalton. Los actuales PROTAC varían hasta más de 1000 Dalton, sin embargo,
las moléculas todavía pueden entran a las células gracias al fácil
reconocimiento de la membrana celular.
·
Los
PROTAC a diferencia de los medicamentos de moléculas pequeñas o anticuerpos
monoclonales no necesitan unirse a un sitio activo a una enzima o receptor para
funcionar, esto quiere decir que los PROTAC pueden tomar o unirse a una
proteína desde cualquier rincón de esta por lo que lo hace un medicamento muy
accesible a las proteínas.
· Alentados por objetivos nuevos, potencia mejorada y un ensayo clínico a punto de comenzar, los investigadores están listos para demostrar que los degradadores de proteínas son los medicamentos del futuro.
Bibliografía
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